مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونين

مهار کننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI) از سال ۱۹۸۸ در دسترس قرار گرفت و اولین آن ها فلوکستین بود. جدیدترین ها، ویلازودون (ویبرید) در سال ۲۰۱۱ وارد بازار شد و ورتیوکستین (ترینتلیکس) در اواخر سال ۲۰۱۳ وارد بازار شد (جدول 2-12). این دو داروی آخر، اگرچه همانند دیگر SSRIها بازجذب سروتونین را مهار می کنند، اما دیگر تأثیراتی روی نوراپی نفرین و دوپامین هم دارند و در نتیجه مکانیسم عمل متفاوتی در مقایسه با SSRIهای قدیمی تر دارند. در این کتاب آن ها در بخش خود، تحت عنوان داروهای+ SSRI آتیپیک مورد بحث قرار خواهند گرفت (جدول 2-12).SSRIهای قدیمی تر شامل فلوکستین (پروزاک)، پاروکستین (پاکسیل)، سرترالین (زولوفت)، فلووکسامین (لووکس)، سیتالوپرام (سلگزا) و اس سیتالوپرام (لکساپرو) هستند.

عوارض و فواید

این شش دارو همگی مهارکننده های قوی ناقل پیش سیناپسی بازجذب سروتونین هستند. درجه مهار بازجذب دیگر انتقال دهنده های عصبی توسط این داروها، بسیار متنوع است. به طوری که بیشتر از ۱۲ برابر تفاوت بین سیتالوپرام، انتخابی ترین دارو برای سروتونین، و پاروکستین یا سرترالین، با کمترین خاصیت انتخابی برای سروتونین، وجود دارد. خاصیت انتخابی بیشتر، موجب سندرم قطع شدیدتر و احتمال بیشتر ایجاد سندرم سروتونین می باشد (هر دوی این مسائل در این فصل مورد بحث قرار خواهد گرفت).

این SSRIها گیرنده های سروتونین پس سیناپسی را مهار نمی کنند. در نتیجه، تأثیر نورونی حاد اولیه SSRIها، افزایش سروتونین موجود در شکاف سیناپسی است. که تمام گیرنده های پس سیناپسی سروتونین را فعال می کند. عمل سروتونین در تمام گیرنده های پس سیناپسی، هم موجب عمل درمانی آن ها و هم عوارض سروتونرژیک آن ها می شود.

تصور کنونی بر این است که افزایش فراهمی سروتونین روی گیرنده های نوع -HT1A 5 موجب اثرات ضداضطراب و ضدافسردگی می شود. در حالی که فراهمی سروتونین روی گیرنده های نوع -HT2 5 و HT3 -5 موجب عوارض جانبی می شود. افزایش فعالیت گیرنده-HT2 5 منجر به بی خوابی، اضطراب، بی قراری، اختلال عملکرد جنسی و ایجاد سندرم سروتونین در مقادیر بالاتر می شود.

افزایش فعالیت گیرنده HT3 -5 موجب تهوعی می شود که این داروها ممکن است ایجاد کنند. SSRIها به دلیل انتخابی بودن گیرنده آن ها موجب چند عارضه جانبی آنتی کولینرژیک یا آنتی هیستامینی می شوند. قابل توجه است که این داروها در هنگام مصرف بیش از اندازه، کشنده نیستند؛ چرا که موجب سمیت قلبی که داروهای سه حلقه ای ایجاد می کردند، نمی شوند.

تفاوت بین SSRIها

به عنوان یک قانون کلی، تفاوت بین SSRIها اندک است؛ همگی به صورت برابری مؤثر هستند و تقریباً به اندازه ضدافسردگی های قدیمی تر اثر می گذارند (آنداراگا و بالدسارینی، ۲۰۱۲). همان طور که پیش تر در این فصل ذکر شد، داروهای سه حلقه ای می توانند در هنگام مصرف بیش از اندازه کشنده باشند و MAOIها موجب افزایش فشار خون می شوند. SSRIها در هنگام مصرف بیش از اندازه کشنده نیستند. به عنوان یک گروه، این داروها اثر بخشی حدود ۱۷ درصد بیشتر از دارونما در آزمایش های بالینی داشته اند. این یک بهبودی خیلی عظیم نیست، اما محبوبیت آنها ظاهرا به دلیل حس ایمن بودن این داروها علی رغم عوارض جانبی، آسانی استفاده، و کاربرد بالینی وسیع برای اضطراب و افسردگی است تا اثربخشی بهتر این داروها.

عدم پاسخ/ یک امتحان دیگر

مدت هاست دریافته شده است که اگر یک بیمار به یک SSRI پاسخ ندهد، امتحان یک SSRI دیگر ممکن است موجب بهبود پاسخ شود. این مسئله به معنی تفاوت هایی بین این داروهاست؛ شش SSRI کلاسیک و+ SSRI آتیپیک لزوماً قابل تعویض نیستند. تفاوت ها در فارماکوکینتیک منحصر به فرد هر دارو (نیمه عمر)، انتخابی بودن گیرنده و قدرت آن در مهار سیتوکروم (CYP)-P450  آنزیم متابولیزه کننده دارو در کبد-است. (جدول 3-12). SSRI های متفاوت، آنزیم های متابولیزه کننده کبدی را به شیوه متفاوتی مهار می کنند. و از این رو به شیوه متفاوتی متابولیسم دیگر داروهایی که بیمار ممکن است مصرف کند را تحت تأثیر قرار می دهند.

برای مثال، فلوکستین و پاروکستین مهارکننده های قوی CYP2D6 هستنند. در حالی که فلووکسامین به طور قابل توجهی  CYP1A2و2C19  را مهار می کند. سیتالوپرام و اس سیتالوپرام مهارکننده های خیلی ضعیف آنزیم های متابولیزه کننده دارو هستند و ممکن است برای استفاده در زمانی که بیمار چندین دارو مصرف می کند، ایمن تر باشند. (اسپینا و همکاران، ۲۰۰۸).

نگرانی SSRI درمانی

اندیکاسیون های درمانی تأیید شده برای SSRI درمانی شامل افسردگی اساسی، دیس تایمی، و تمام اختلالات اضطرابی (اختلال پانیک، وسواسی اجباری، اضطراب فراگیر، اختلال استرس پس از سانحه و فوبیاها) است. اگرچه SSRIها در دیگر شرایط بالینی نیز ممکن است مفید باشند. اختلالاتی که هر کدام از داروهای جدیدتر در حال حاضر برای آن مورد تأیید سازمان غذا و دارو قرار گرفته اند، در جدول 4-12خلاصه شده اند.

قبل از بحث در مورد SSRI ها، ما چندین نگرانی در موردSSRI درمانی را بیان می کنیم:

بیمار مقاوم به درمان

سندرم سروتونین

سندروم قطع SSRI

اختلال عملکرد جنسی به دلیل SSRI

پنجمین مسئله، تأثیرات احتمالی روی جنین، حین استفاده مادر از SSRI در بارداری یا هنگام شیردهی است که در فصل ۱۵ به آن پرداخته خواهد شد.

بیمار مقاوم به درمان

بسیاری از بیماران، یا به دارو پاسخ نمی دهند و یا تنها تا حدی به داروی SSRI پاسخ می دهند. این مسئله می تواند به دلایل متفاوتی باشد. از جمله دوز ناکافی یا طول درمان ناکافی. این مسئله می تواند همچنین در اثر تجویز دارو به فردی باشد که بر اساس یک پلی مورفیسم ژنتیکی از آنزیم های کبدی CYP، یک «متابولیزه کننده سریع» محسوب می شود، به طوری که در دوزهای خوراکی که به صورت عادی کافی هستند، غلظت دارو در خون به حد کافی نمی رسد. دستورالعمل ها برای بهبود اثر بخشی SSRIها یا هر ضد افسردگی دیگری که پاسخ نسبی داشته یا پاسخی نداشته است به این ترتیب است:

(۱) افزایش دوز ضد افسردگی؛ (۲) تغییر دارو به یک ضدافسردگی دیگر؛ (۳) اضافه کردن یک داروی غیر ضد افسردگی، مثل تثبیت کننده خلق یا داروهای آنتی سایکوتیک آتیپیک؛ یا (۴) اضافه کردن یک ضد افسردگی دوم به داروی اول (گارسیا-تورو و همکاران ،۲۰۱۲).

هیچ کدام از این روش ها همیشه مؤثر نبوده است و شواهدی وجود دارد که نشان می دهد ادامه درمان با ضد افسردگی اول برای دوره های طولانی تر ممکن است نسبت به تغییر ضد افسردگی ها مؤثر تر باشد. (بوسچرو همکاران، ۲۰۱۸).

سندرم سروتونين

دوزهای بالای SSRI یا ترکیب SSRI با یک داروی سروتونرژیک دیگر یا ترکیب هر نوع دارویی که سطوح سروتونین را بالا می برد مثل ضدافسردگی های SNRI با هر گونه دارویی که فعالیت سروتونرژیک را تقویت می کند، می تواند موجب واکنش مختل کننده ای به نام سندرم سروتونین شود.

تجمع سروتونین منجر به دسته ای از پاسخ ها از جمله اختلالات شناختی مثل عدم آگاهی به زمان و مکان، گیجی و هایپومانیا بی قراری، اختلالات سیستم عصبی اتونوم مثل تب، لرز، عرق کردن، اسهال، افزایش فشار خون و ضربان قلب، و اختلالات عصبی عضلانی مثل آتاکسی، افزایش رفلکس ها و میوکلونوس می شود. توهمات بینایی نیز گزارش شده اند.

برخی از این علائم ممکن است در نتیجه گیرنده های HT2-5 بیش از حد باشد که همان جایگاه عمل داروی روان گردان LSD می باشد. این سندرم می تواند زمانی که SSRIها با مواد گیاهی مثل والرین یا علف چای اس تی. جاون ترکیب می شوند، نیز رخ دهد. زمانی که SSRIها قطع شوند. اغلب نشانه ها در عرض ۲۴ تا ۴۸ ساعت برطرف می شوند. در طول این زمان درمان حمایتی برای علائم ظاهر شده ضرورت دارد.

یک ارتباط مثبت بین اختصاصی بودن SSRI وجود دارد. برای مثال رابطه در مهار ناقل HT-5 و احتمال ایجاد سندرم سروتونین وجود دارد. در نتیجه SSRIهایی مثل سیتالوپرام یا اس سیتالوپرام که اختصاصی بودن بالایی برای مهار ناقل سروتونین دارند، ممکن است بیشترین خطر برای ایجاد سندرم را داشته باشند. اما در درمان، هر دارو یا ترکیب دارویی که سطوح سروتونین را افزایش دهد می تواند خطر ایجاد سندرم سروتونین را افزایش دهد.

سندرم قطع SSRI

سندرم قطع شاید در ۶۰ درصد بیماران درمان شده با SSRI به دنبال قطع ناگهانی مصرف دارو رخ دهد. این قطع SSRI در ابتدا مربوط به قطع ناگهانی پاروکستین بود. با این حال می تواند به دنبال قطع هر گونه SSRI رخ دهد؛ اما این احتمال در فلوکستین به دلیل نیمه عمر طولانی دارو کمتر است. شروع این سندرم به طور معمول در عرض چند روز است و ممکن است ۳ تا ۴ هفته ادامه داشته باشد. ۶ دسته علامت و نشانه اصلی وجود دارد که به صورت FINISH رمزگذاری شده است (موزینا، ۲۰۱۰):

1-علائم آنفلوانزا (خستگی ،خمودگی بدن درد، لرز، سردرد)

2- بی خوابی (اختلالات خواب رویاهای پرتکاپو)

3-تهوع (علائم گوارشی، استفراغ، اسهال)

4-عدم تعادل (سیاهی رفتن چشم، سرگیجه، آتاکسی)

5-اختلالات حسی احساس (شوک های الکتریکی در بازوها،پاها یا سر)

6-تحریک پذیری (اضطراب، بی قراری)

سایر علائم

علائم دیگر و کمتر گزارش‌شده از سندرم قطع SSRIها شامل فعالیت بیش از حد، شخصیت‌زدایی، خلق افسرده و اختلالات حافظه (مانند گیجی، کاهش تمرکز و کندی تفکر) است. همچنین، داروهای ضدافسردی با مکانیسم دوگانه (که در ادامه به آن‌ها خواهیم پرداخت)، ونلافاکسین (افکسور) و دولوکستین (سیمبالتا) نیز می‌توانند به دلیل فعالیت سروتونرژیک، منجر به بروز این سندرم شوند.

عوامل خطر اصلی در بروز سندرم قطع SSRI عبارتند از:

• الگوی مصرف: قطع ناگهانی دارو (یا عدم تحمل و وقفه در مصرف) و مدت درمان طولانی.
• ویژگی‌های دارو: نیمه‌عمر کوتاه دارو.
• عوامل فردی: جنسیت مؤنث، سن کمتر، و آسیب‌پذیری نسبت به عود افسردگی.
• وضعیت‌های خاص: بارداری و نوزادان تازه متولدشده از مادرانی که داروهای سروتونرژیک مصرف کرده‌اند (رجوع شود به فصل ۱۵).

تمام علائم فیزیولوژیک و بدنی در طول زمان کاهش یافته و هنگامی که SSRI مجددا آغاز شود، ناپدید می شوند. تصور بر این است که سندرم ناشی از کمبود نسبی سروتونین در زمان قطع SSRI می باشد؛ با این حال، مکانیسم دقیق ممکن است پیچیده تر باشد. در نتیجه، قطع تدریجی تمام ضد افسردگی هایی که قصد قطع مصرف آن ها وجود دارد، توصیه می شود.

اختلال جنسی ناشی ازSSRI

اختلال جنسی اغلب به دلیل اختلال افسردگی اساسی است و داروی SSRI می تواند آن را پیچیده تر کند (اسکوئیتزر و همکاران، ۲۰۰۹). تا ۸۰ درصد بیماران افسرده درمان شده با SSRI دچار اختلال جنسی می شوند. که شامل مشکلات ارگاسم، نعوظ، علائق جنسی، میل و برانگیختگی فیزیولوژیک است. در مردان، اختلال انزال به نظر برجسته ترین مشکل است. کاهش میل و اختلال جنسی می تواند ظرفیت پذیرش دارو را تحت تأثیر قرار داده و روابط بین فردی را مختل کند.

درمان اختلال جنسی ممکن است شامل قطع SSRI و تغییر دارو به یک ضدافسردگی از دسته دیگر مثل بوپروپیون یا حتی جدیدترین دارو +SSRI، یعنی ورتیکستین باشد. (کلايتون و همکاران، ۲۰۱۵؛ جاکوبسن و همکاران، ۲۰۱۵). سیلدنافیل (ویاگرا) و تادالافیل (سیالیس) برای بعضی بیماران از جمله خانم ها مفید بوده است. (نورنبرگ و همکاران، ۲۰۰۸؛ تیلور و همکاران، ۲۰۱۳). علاوه بر این، ممکن است با درمان موفق افسردگی با این ضدافسردگی ها، اختلال در عملکرد جنسی نیز همراه با آن بهبود پیدا کند. (کلایتون و همکاران، ۲۰۱۵).

عوارض جانبی دیگر SSRIها

علاوه بر مسائل ویژه توصیف شده در بخش قبلی، چندین پیامد قابل توجه دیگر در استفاده طولانی مدت از SSRI وجود دارد:

– افکار خودکشی. یک مقاله مروری از آزمایش های سازمان غذا و دارو در کودکان و بیماران نوجوان نشان داد که ضدافسردگی ها خطر افکار و رفتار خودکشی را افزایش می دهند. در سال ۲۰۰۵، سازمان غذا و دارو سازندگان را ملزم کرد که یک هشدار روی بسته بندی محصول ضمیمه کنند. که توصیه کند بیماران جوان بایستی برای رخداد افکار خودکشی مورد ارزیابی قرار گیرند.

پس از آن تعداد نسخه های این دارو برای افراد جوان به طرز قابل توجهی به دنبال افزایش خودکشی در نوجوانان کاهش پیدا کرد. در سال ۲۰۰۷، سازمان غذا و دارو هشدار خودکشی را برای بزرگسالان بین سنین ۱۸ تا ۲۴ سال، با تأکید بر این که افسردگی خود موجب خودکشی می شود و هرکس ضدافسردگی را شروع می کند. بایستی جهت بدتر شدن علائم مورد ارزیابی قرار بگیرد، گسترش داد. (استفاده از ضد افسردگی ها در کودکان و نوجوانان در فصل ۱۵ مورد بحث قرار خواهد گرفت). در بزرگسالان و بیماران مسن، خطر خودکشی و نیز وخامت افسردگی کاهش پیدا می کند. (شکل ۳-۱۲).

– اختلالات خواب. SSRIها با خواب تداخل دارند، اگرچه این مشکلات بین داروهای مختلف متفاوت است. این داروها ممکن است موجب بی خوابی یا چند بخشی شدن خواب شوند (دوره های بیدار شدن).

– بی حسی. اگرچه شیوع چندانی ندارد، اما فقدان انگیزه و بی حسی نیز در کودکان و بزرگسالان تحت درمان با SSRIها گزارش شده است.

– علائم فیزیولوژیک. انواعی از علائم فیزیولوژیک در مورد SSRI گزارش شده است. هایپوناترمی (غلظت سدیم سرمی زیر ۱۳۰ میلی اکی والان در لیتر) ممکن است در طول اولین هفته های درمان اتفاق بیفتد، اما پس از قطع دارو برطرف خواهد شد.

علائم فیزیولوژیک

علائم شامل تهوع، سردرد، خستگی، گرفتگی عضلانی، تشنج، کما و شاید ایست تنفسی باشند. در بزرگسالان بالای ۵۰ سال، SSRI ممکن است کمی شکستگی های قابل توجه در یک سقوط در اثر پوکی استخوان را افزایش دهد. (ایوم و همکاران، ۲۰۱۲). SSRI خطر خونریزی گوارشی و آسان کبود شدن را افزایش می دهد. اگرچه، این اثر با استفاده از داروهای NSAID مثل آسپرین تشدید می شود هر دو دارو تجمع پلاکتی را مهار می کنند. (بیسموث -اونزال و همکاران، ۲۰۱۲).

گزارش‌ها حاکی از بروز موارد نادری از مشکلات قلبی-عروقی مانند آریتمی، طولانی شدن فاصله QTc و اثرات سرکوب قلبی است. (کوک و وارینگ، ۲۰۱۳) از این رو، سازمان غذا و دارو (FDA) هشدار داده است که نباید بیش از ۴۰ میلی‌گرم سیتالوپرام در روز مصرف شود. با این حال، یافته‌های ویوگ و همکاران (۲۰۱۲) با این گزارش‌ها در تضاد است.

علاوه بر مطلب مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونين، می توانید برای مشاهده سایر دارو ها و روش های درمانی در “بخش آَشنایی با دارو های روانشناسی” مشاهده نمائید.