پاتوفیزیولوژی افسردگی بهطور کاملاً ناشناخته است. اما نظریههای فعلی حول سیستمهای مونوآمینرژیک، ریتم شبانهروزی، اختلال عملکرد ایمنی، اختلال عملکرد محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-فوقکلیه (HPA) و ناهنجاریهای ساختاری یا عملکردی مدارهای احساسی متمرکزمی باشند.
در گذشته، افسردگی یک کمبود در سطوح انتقال دهنده های عصبی گوناگون، به خصوص «مونوآمین ها» سروتونین، نوراپی نفرین و دوپامین تلقی می شد. تصور می شد که بازگرداندن سطوح این انتقال دهنده های عصبی به سطح نرمال با حفظ حضور آن ها در شکاف سیناپسی از طریق مسدودسازی تجزیه یا بازجذب پیش سیناپسی منجر به تأثیر آن ها در ایجاد حالت طبیعی خلق می شود. این تئوری های پیشنهادی برای فیزیولوژی افسردگی و تأثیرات ضدافسردگی ها روی سیستم این انتقال دهنده ها به همین صورت باقی نماند و به طور گسترده ای نفی شد.
تأثیرات ضدافسردگی ها روی سیستم این انتقال دهنده ها
اگرچه زمانی تصور می شد افسردگی نتیجه عدم تعادل شیمیایی در مغز است. و ضدافسردگی ها با تصحیح این تعادل کار می کنند، اما صحت این فرضیه هیچ وقت تأیید نشد. در واقع، یکی از ضعف های فرضیه عدم تعادل مواد شیمیایی این بوده است؛ که هیچ شواهد تأیید کننده ای که نشان دهد هرگونه کمبود از هر کدام از انتقال دهنده های عصبی در افراد دچار افسردگی در مقایسه با افراد بدون افسردگی وجود دارد، یافت نشد.
علاوه بر این، مطالعاتی که در آن سطوح این انتقال دهنده ها به طور شیمیایی برای دوره کوتاهی از زمان کاهش پیدا کرده است، همیشه نشان نداده اند که ایجاد افسردگی در فرد می کنند. (لاکاسه و لئو، ۲۰۰۵)
یک ضعف دیگر این مدل این است که تغییرات انتقال دهنده عصبی بلافاصه پس از تجویز دارو اتفاق می افتد. اما تأثیر بالینی ضدافسردگی خیلی آهسته تر و اغلب در طول چندین هفته درمان مداوم ایجاد می شود. تصور می شود این تأخیر به دلیل تغییرات در حساسیت گیرنده به دلیل افزایش مزمن سطوح سیناپسی انتقال دهنده عصبی اتفاق می افتد. با این حال در چند سال اخیر، این نگرش گسترش پیدا کرده است. توجه به سمت مطالعه عمل طولانی مدت درمان های ضدافسرگی روی فرآیندهای داخل سلولی، مثل پیام رسان های ثانویه و عملکرد آنها روی نورون، تغییر جهت داده است.
نوروژنیک افسردگی
دو تا از عملکردهای این پیام رسان های ثانویه شامل:
(۱) حفاظت از نورون ها از تخریب به دلیل آسیب یا ضربه
(۲)این فرآیندها، شامل ایجاد و حفظ سلامت و پایداری نورونهای تازهساختهشده، مسیر جدیدی را در درک افسردگی و تأثیر درمانهای ضدافسردگی گشودهاند؛ مسیری که تحت عنوان «فرضیه نوروژنیک افسردگی» شناخته میشود.
فرضیه نوروژنیک نتیجه کشفیات مرتبط اخیر است که در تضاد با آن چیزی است که زمانی به آن معتقد بودیم:
(۱) نورون های موجود می توانند خودشان را «تعمیر» یا «بازسازی» کنند
(۲) مغز می تواند نورون های جدیدی بسازد. (آندرید و رائو، ۲۰۱۰) به خصوص دریافته شده است. که نورون های جدید در طول زندگی در هیپوکامیپ و کورتکس پیشانی چندین گونه از جمله انسان ها ساخته می شود.
نوروژنسیس
تولد نورون های جدید، نوروژنسیس نامیده می شود. این یافته به ویژه با درک اختلالات افسردگی مرتبط است. چرا که هیپوکامپ فعالیت های زیادی را تحت تأثیر قرار می دهد! که در فرد افسرده مختل هستند، مثل توجه، تمرکز و حافظه.
اکنون می دانیم که هیپوکامپ نسبت به تأثیرات تروما مثل هایپوگلایسمی، کمبود اکسیژن، سم ها، عفونت ها و به خصوص استرس و هورمون هایی که با فعالیت های استرس
زا فعال می شوند. (مثل کورتیکوسترون) نیز بسیار آسیب پذیر است. در واقع موقعیت های استرس زا هم نورون زایی قشر پیشانی و هیپوکامپ را کاهش می دهند. و به نورون های موجود نیز آسیب می زنند.
هیپوكامپ و افسردگی
یکی از شرایط استرس زایی که می تواند به هیپوكامپ آسيب بزنند، افسردگی است. همان طور که انتظار می رود، استرس یکی از مهمترین دلایل افسردگی است؛ حدود ۵۰ درصد بیماران افسرده، ناهنجاری هایی در پاسخ فیزیولوژیک خود نسبت به استرس دارند. با این حال سلول های عصبی هیپوکامپ از حساس ترین سلول ها در مقابل آسیب ایجاد شده در اثر استرس هستند.
برای مثال زنان افسرده با سابقه سوء استفاده در کودکی، ۱۸ درصد حجم هیپوکامپ چپ کوچکتری نسبت به زنانی دارند که مورد سوء استفاده قرار نگرفته اند. (گرنده و همکاران، ۲۰۱۰). این کوچک شدگی هیپوکامپ به طور قابل توجهی با درمان ضدافسردگی قابل برگشت است. که تأیید کننده نقش داروهای مؤثر بر روان در انعطاف پذیری عصبی در هیپوکامپ است. (اوتوری و مونتژیا، ۲۰۱۲؛ نتو و همکاران، ۲۰۱۱؛ وینرایت و گالیا، ۲۰۱۳). در مقابل افسردگی در حال حاضر به عنوان یک اختلال تخریب کننده عصب مورد بررسی قرار می گیرد. (آندرید و رائو، ۲۰۱۰؛ لوکاسن و همکاران، ۲۰۱۰؛ تریپ و همکاران، ۲۰۱۲).
در واقع این یکی از چندین فرضیه ای است که برای توضیح ایجاد افسردگی شکل گرفته است. فرضیه های جایگزین، فرضیه محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA)، فرضیه التهاب و فرضیه ایجاد استرس می باشند. (ویتنبورن و همکاران، ۲۰۱۶). اگرچه هر کدام از این فرضیه ها ابعاد جذابی دارد. اما هیچ کدام از آن ها برای توضیح علائم پیچیده و چندگانه افسردگی در افراد کافی نبوده است.
تعمیر نورون ها و نورون زایی
همان طور که چندین محرک می توانند به نورون ها آسیب بزنند و موجب کاهش نورون زایی شوند. چندین عامل نیز شناخته شده اند که می توانند نورون ها را تعمیر و نورون زایی را افزایش دهند. که یکی از آن ها داروهای ضدافسردگی است. تصور می شود تاخیر درمانی در تأثیر بالینی داروهای ضدافسرگی به دلیل زمانی است که برای ایجاد نورون های جدید، بالغ شدن و کاربردی شدن آن ها نیاز است.
این فرضیه با مشاهده این مسئله که افزایش نورون زایی نیازمند تجویز مستمر داروهای ضدافسردگی است تأیید می شود. و تایید کننده دوره درمان برای فعالیت درمانی این داروها نیز می باشد. یکی از موضوعات اصلی مورد تمرکز تحقیقات کنونی ،شناسایی فرآیندهای سلولی در هیپوکامپ و قشر پیشانی است. که مسئول تأثیرات محافظتی ضدافسردگی ها می باشد. بیشتر مطالعات کنونی به سمت سیستم های پیام رسان ثانویه هدایت شده اند که با فعالیت سیناپسی انتقال دهنده های عصبی فعال می شوند. این فعالیت به نوبت تولید پروتئین های داخل سلولی را که بیان ژن های خاصی را کنترل می کنند، تحریک می کند. (برای مرور نوروبیولوژی افسردگی و اهمیت تأثیر استرس، التهاب، پاسخ ایمنی و تأثیر داروهای ضدافسردگی روی هر کدام از این مکانیسم ها شامل نورون زایی به مقالات میلر و ریسون، ۲۰۱۶ و ولب و همکاران، ۲۰۱۶ مراجعه کنید. )
پروتئین ها و ضد افسردگی ها
یکی از اهداف داخل سلولی سیستم های پیام رسان ثانویه، پروتئین cAMP متصل شونده به پاسخ (CREB) نامیده می شوند. در واقع مقدار پروتئین CREB در طول درمان ضدافسردگی طولانی مدت در هیپوکامپ افزایش می یابد که تأییدی است برای فرضیه نوروژنیک. در عوض کشف شده است که CREB ژن های کنترل کننده تولید پروتئینی به نام فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) را فعال می کند BDNF .
پروتئینهای نوروتروفین، گروهی حیاتی از مواد هستند که توسط ساختارهای متعدد مغز تولید میشوند و نقش اساسی در رشد و سلامت طبیعی سیستم عصبی ایفا میکنند. به عنوان مثال، تزریق پروتئین BDNF (فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز) به مغز موشها، نه تنها از مرگ خودبهخودی نورونها جلوگیری میکند، بلکه به حفاظت از نورونهایی که در معرض سموم مختلف قرار گرفتهاند نیز کمک شایانی مینماید.
در مقابل در حیوانات، استرس مزمن تولید مقادیر BDNF و دیگر مواد نوروتروفیک در مغز را کاهش می دهد و مرگ سلولی را افزایش میدهد. همان طور که توسط فرضیه نوروژنیک پیش بینی می شود. سطوح BDNF و دیگر مواد نوروتروفیک در هیپوکامپ موش ها در تماس با دسته وسیعی از ضدافسردگی ها افزایش می یابد. سطوح BDNF در بیماران افسرده تا حد قابل توجهی کاهش می یابد و برخی مطالعات دریافته اند که درمان ضدافسردگی می تواند این تأثیر را معکوس کند. (نتو و همکاران،۲۰۱۱)
حلقه مفقودهای پاتوفیزیولوژی افسردگی!
لانای و همکاران (۲۰۱۱) در مورد ارتباط بین فلوکستین (پروزاک)، انسداد بازجذب سروتونین و ترشح فاکتورهای نوروتروپیک در هیپوکامپ بحث می کنند. این مکانیسم می تواند فعالیت سیناپسی فلوکستین و چگونگی تأثیر آن که منجر به بهبود افسردگی می شود را توضیح دهد.
همانطور که پیشتر اشاره شد، این عامل میتواند «حلقه مفقودهای» باشد که ارتباط میان فلوکستین و نورونزایی هیپوکامپ را تبیین میکند. یک پروتئین داخلسلولی (miR-16) نقش کلیدی را در پاسخ هیپوکامپ به فلوکستین و سایر داروهای سروتونرژیک ایفا میکند.
BDNF و رابطه آن با افسردگی
اگر BDNF در مغز افراد افسرده کم باشد و اگر این کمبود منجر به علائم افسردگی شود، آیا ممکن است تأثیرات ژنتیکی داشته باشد که فرد را مستعد افسردگی می کند ؟
آیا این مسأله، دیدگاه های جدید در مورد درمان ارائه می دهد؟
کارهای زیادی در جهت آشکار کردن ژن هایی که ممکن است با افسردگی اساسی مرتبط باشند انجام شده است. فابری و سرتی (۲۰۱۵)، کوپفر و همکارانش (۲۰۱۲)، میلر و ریسون (۲۰۱۶)، میتجانز و آریاس (۲۰۱۲)، اسچوزر و همکارانش (۲۰۱۲)، ناراسیمهان و لوهوف (۲۰۱۲) و ساونیو و نمروف (۲۰۱۲)، همگی مقاله های جدیدی از عوامل ژنتیکی در افسردگی ارائه می دهند.
به طور قطع، تنوع ژنتیکی در پاسخ ایمنی، BDNF و نیز ژن های ناقل سروتونین موجب افزایش خطر ایجاد اختلال های افسردگی و همچنین خطر خودکشی می شود. (میلر و ریسون، ۲۰۱۶؛ شر ۲۰۱۱). تاکنون این مطالعات منجر به داروهای درمانی جدید یا گزینه های بهتر برای درمان اختلال افسردگی به خصوص در بیماران مقاوم به درمان نشده است. (ماسی و بروودانی ، ۲۰۱۱)
جمع بندی
به طور خلاصه در مطلب پاتوفیزیولوژی افسردگی، چندین سری از مستندات نشان دهنده این هستند که افسردگی یک توالی از استرس است و هرگونه آسیب، بیماری، آسیب فیزیکی مغز را تخریب و توانایی آن را برای بهبودی مختل می کند. ضدافسردگیها با اثرگذاری بر سطوح سلولی، موجب بهبود خلق افسرده میشوند؛ این روند از طریق تقویت بقای سلولی و بازسازی آسیبهای ناشی از استرس انجام میگیرد. (شکل ۲-۱۲) اگرچه تأثیر فوری ضدافسردگی ها برای تنظیم سطوح سیناپسی انتقال دهنده های عصبی است. اما هدف نهایی آن ها مولکول های داخل سلولی مسئول حفظ سلامت و انعطاف پذیری نورونی است.
افقهای تحقیقاتی به جهت توسعه داروهای نوین گسترش داده و دیدگاه جدیدی را نسبت به اختلال افسردگی ارائه داده است. این درمانهای جدید بر سه محور اصلی تمرکز دارند: مسدود کردن اثرات هورمونهای استرس، تحریک مستقیم فرآیندهای نوروتروفیک، و مهار پاسخهای التهابی. (کازورلا و همکاران، ۲۰۱۱؛ فابری و سرتی، ۲۰۱۵؛ میلر و ریسون، ۲۰۱۶؛ وهلب و همکاران، ۲۰۱۶)
علاوه بر مطلب پاتوفیزیولوژی افسردگی می توانید برای مشاهده سایر دارو ها و روش های درمانی در “بخش آَشنایی با دارو های روانشناسی” مشاهده نمائید.
