دو دسته اول ضدافسردگی ها، TCAها و MAOIها (جدول ۱-12).در اواخر دهه 1950و اوایل دهه 1960 به پزشکی معرفی شدند. داروهای هر دو دسته در ابتدا موجب افزایش سطوح نوراپی نفرین و سروتونین در مغز می شوند، که منجر به این استنباط جامعه پزشکی شد که افسردگی در نتیجه کمبود این انتقال دهنده های عصبی ایجاد می شود. در مقابل، افزایش مقادیر این انتقال دهنده ها ممکن است موجب حالت مانیا می شود. ایــن فرضیه مونوآمینی (گیرنده) مانیا و افسردگی با آزمایش های بیشتر پایدار نماند، چرا که هیچ کمبود یا افزایش معنی داری در سطوح نوراپی نفرین یا سروتونین در افراد دچار افسردگی یا مانیا مشاهده نشد. در همین زمان این زمینه منجر به ایجاد داروهای ضدافسردگی دیگری شد که همین مکانیسم عمل را داشتند.
ضد افسردگی های سه حلقه ای
واژه ضدافسردگی های سه حلقه ای، دسته ای از داروها را توصیف میکند که همگی دارای هسته سه حلقه مولکولی هستند. داروهای سه حلقه ای نه تنها علائم افسردگی را به طور مؤثری تسکین می دهند، بلکه خاصیت خواب آوری و ضداضطراب نیز دارند. در گذشته داروهای سه حلقه ای، داروهای انتخاب اول برای درمان افسردگی اساسی بودند. SSRI ها که در حال حاضر به طور گسترده ای تجویز می شوند، مؤثرتر از سه حلقه ای ها نیستند و به طور قابل توجهی گران تر از آن ها می باشند. اما این داروها سمیت کمتری دارند، و استفاده از آنها به دلیل راحتی و پذیرش بیشتر بیمار رواج پیدا کرده است.
ایمی پرامین (توفرانیل) نمونه اولیه سه حلقه ای است، اما دیگر سه حلقه ای های موجود در درمان، یعنی دز پیرامین (نورپرامین) از نظر داروشناسی متابولیت حد واسط فعال ایمی پرامین است. به همین ترتیب، آمی تریپتیلین (الاویل) نیز یک متابولیت حد واسط فعال دارد به نام نورتریپتیلین (پاملور، آونتیل). در واقع این دو میانجی فعال ممکن است واقعاً مسئول تأثیر بیشتر ضدافسردگی ایمی پرامین و آمی تریپتیلین باشند.
مکانیسم عمل
داروهای سه حلقه ای دو عمل دارویی مهم انجام می دهند که تصور می شود علت تأثیرات درمانی و بیشتر عوارض جانبی این داروها باشد:
1- آنها ناقل بازجذب پیش سیناپسی نوراپی نفرین و سروتونین را غیر فعال می کنند. در نتیجه این داروها اولین ضد افسردگی های دارای «عمل دوگانه» هستند که از دهه ها قبل از ونلافکسین (افکسور) و دولوکستین (سیمبالتا) موجود می باشند.
2- داروهای سه حلقه ای گیرنده های پس سیناپسی هیستامین و استیل کولین را غیر فعال می کنند. چنین انسدادهایی مسئول بیشترین عوارض جانبی این داروها می باشند.
علاوه بر انسداد گیرنده های هیستامین و استیل کولین، بسیاری از داروهای سه حلقه ای گیرنده های آلفا آدرنرژیک را نیزمسدود می کنند. انسداد گیرنده های آلفا ادرنرژیک در رگ های خونی محیطی منجر به اتساع و کاهش فشار خون، به خصوص در زمانی که فرد از حالت خوابیده به ایستاده تغییر وضعیت می دهد، می شوند. این کاهش ناگهانی فشار خون می تواند موجب سرگیجه افزایش ضربان قلب (تپش قلب) و غش (کاهش فشار خون وضعیتی) شود.
تأثیرات درمانی داروهای سه حلقه ای ناشی از مسدود کردن ناقلین بازجذب نوراپی نفرین و سروتونین می باشد. مهار گیرنده های هیستامینی منجر به خواب آلودگی و گیجی می شود که تأثیری مشابه خواب آلودگی پس از تجویز آنتی هیستامین دیفن هیدرامین (بنادریل)دارد. مهار گیرنده های استیل کولین منجر به گیجی، اختلال حافظه و شناخت، خشکی دهان، تاری دید، افزایش ضربان قلب، یبوست و احتباس ادراری می شود.
به طور کلی زمانی که درمان با داروی سه حلقه ای انتخاب می شود، نورتریپتیلین و دزپیرامین انتخاب های منطقی برای درمان اولیه افسردگی هستند. این دو داروی سه حلقه ای منجر به خواب آلودگی کمتر شده و عوارض جانبی آنتی کولینرژیک کمتری، مثل اختلال شناختی، نسبت به دیگر سه حلقه ای ها ایجاد می کنند. علاوه بر این، نورتریپتیلین به داشتن محدوده درمانی یا پنجره درمانی معروف است: بیشترین پاسخ در غلظت های خونی دارو بین ۵۰ تا ۱۵۰ نانوگرم در میلی لیتر (ng/mL) است که به آسانی در بالین قابل اندازه گیری است. برای مثال اگر کسی با دوزهای خوراکی کافی نورتریپتیلین در حال درمان است و هیچ تأثیر واضحی وجود ندارد، یکی از مواردی که در نظر گرفته می شود، سطح خونی داروی پایین تر از پنجره درمانی (<50 ng/mL) است. این مسئله می تواند نتیجه متابولیسم سریع تر دارو در این فرد باشد. به همین ترتیب اگر کسی عوارض جانبی متعددی را تجربه می کند، اما دوز خوارکی دارو به نسبت پایین است، یکی از دلایل احتمالی این است که سطح خونی نور تریپتیلین بالای حد پنجره درمانی (150> ng/mL) است. این مسئله می تواند نتیجه سرعت کمتر متابولیسم دارو توسط این فرد باشد. داشتن امکان استفاده از ارزیابی داروی درمانی (TDM) که اندازه گیری سطوح خونی دارو است می تواند به پزشک در گرفتن تصمیمات صحیح تر و مستندتر درباره مراحل بعدی بر اساس پاسخ بالینی فرد به هر دارو کمک کند. علاوه بر این تست های ژنومی موجود در بالین ادعا می کنند که می توانند تعیین کنند که کدام فرد سطوح بالاتر یا پایین تری از فعالیت آنزیم های کبدی را داراست که به نوبه خود می تواند روی سطوح خونی دارو تأثیر بگذارد. استفاده از آزمایش های ژنومی برای کمک به تصمیم های درمانی در فصل ۱۱ مورد بحث قرار گرفته است.
فارماکوکینتیک
داروهای سه حلقه ای زمانی که به صوت خوراکی تجویز می شوند به خوبی جذب می شوند. به دلیل این که بیشتر آنها نیمه عمرهای به نسبت طولانی دارند، استفاده از آنها در زمان خواب می تواند تأثیر عوارض جانبی ناخواسته به خصوص خواب آلودگی دائمی را کاهش دهد. این داروها در کبد متابولیزه می شوند. همان طور که پیش از این ذکر شد، دو داروی سه حلقه ای یعنی ایمی پرامین و آمی تریپتیلین از نظر داروشناسی به میانجی های فعال تبدیل می شوند که به ترتیب دس متیل ایمی پرامین و نورتریپتیلین هستند که بعدتر سم زدایی می شوند. این ترکیب از داروهای فعال از نظر داروشناسی و متابولیت های فعال منجر به تأثیرات بالینی می شود که تا چهار روز طول می کشد، حتی در بیماران مسن طولانی تر می شود که می تواند به صورت زیان آوری تحت تأثیر اثرات خواب آلودگی، آنتی کولینرژیک و نقص های شناختی این داروها قرار گیرند. داروهای سه حلقه ای به آسانی از سد خونی مغزی عبور می کنند. با این حال قرار گرفتن در معرض این دارو، بطن، IQ کلی، گسترش زبانی یا رشد رفتاری در کودکان پیش دبستانی را تحت تأثیر قرار نمی دهد. هیچ ناهنجاری کشنده ای از این داروها تاکنون گزارش نشده است.
اثرات دارویی
تمام داروهای سه حلقه ای به پروتئین های ناقل پیش سیناپسی سروتونین و نوراپی نفرین (در درجات مختلفی) متصل شده و آن ها را مهار می کنند که تصور می شد این مسئله علت تأثیر درمانی آن هاست. با این حال داروهای سه حلقه ای سه محدودیت بالینی دارند. اول این که این داروها در درمان شروع عمل کندی دارند. اگرچه در کل به نظر می رسد به اندازه هر داروی ضدافسردگی دیگری سریع هستند و راهبردهای دوز قابل مقایسه ای که می تواند تحمل شود را ارائه می کنند. دوم این که سه حلقه ای ها تاثیرات گسترده ای روی سیستم اعصاب مرکزی دارند که موجب عوارض جانبی متعددی می شود که SSRIها ایجاد نمی کنند. سوم، در مصرف بیش از اندازه (مثل اقدام به خودکشی)، داروهای سه حلقه ای ایجاد سمیت برای قلب می کنند و بالقوه کشنده هستند چرا که می توانند آریتمی های قلبی ایجاد کنند.
به دلیل این که داروهای سه حلقه ای احساس سرخوشی ایجاد نمی کنند، قابلیت استفاده به صورت تفننی یا اعتیاد آورد ندارند. در نتیجه سوء مصرف و وابستگی روانی نگران کننده ندارند. انتخاب بالینی سه حلقه ای ها با اثر بخشی، تحمل عوارض جانبی، پاسخ خوب پیشین، سابقه خانوادگی در پاسخ خوب و طول مدت عمل داروی خاص تعیین می شود.
در بیماران افسرده، داروهای سه حلقه ای خلق را بالا می برند، فعالیت فیزیکی را افزایش می دهند، اشتها و الگوی های خواب را بهبود می بخشند و نیز از عود جلوگیری می کنند. برخی بیماران که به دیگر ضدافسردگی ها مقاوم هستند بیشتر به داروهای سه حلقه ای پاسخ می دهند. علاوه بر این، داروهای سه حلقه ای در درمان طولانی مدت دیس تایمی و درمان افسردگی در بیماری دو قطبی به عنوان یک داروی همراه با داروی تثبیت کننده خلق از نظر بالینی مؤثر هستند، اگرچه SSRIها اثر بخشی برابری دارند و بهتر تحمل می شوند.
داروهای سه حلقه ای در بسیاری از سندرم های درد بالینی، ضد دردهای مؤثری هستند، و همیشه در درمان درد مزمن نسبت به دارونما برتری داشته اند. کاربردها شامل دیابت در رابطه با نوروپاتی محیطی، نورالژی پس از درمان، سردردهای میگرنی، فیبرومیالژی، درد کمر مزمن، درد عضله فاسیال، و خستگی مزمن می باشد. خاصیت ضدافسردگی این دارو ممکن است نه تنها موجب تسکین درد شود بلکه موجب حال بهتر بیمار شده و همانطور که ناخوشی فیزیکی را کاهش می دهد تأثیراتش بیشتر شود. یک مقاله مروری تاثیرات ضد درد سه نوع ضدافسردگی را با هم مقایسه کرد و نتیجه گرفت که داروهای سه حلقه ای کمی تأثیر بیشتری نسبت به مهار کننده انتخابی بازجذب نوراپی نفرین (SNRI) دارند و داروی دوم اثر ضد دردی بیشتری نسبت به مهار کننده های انتخابی بازجذب سروتونین دارد (سیندراپ وهمکاران، ۲۰۰۵).
عوارض جانبی
عوارض جانبی، ناشی از خاصیت آنتی کولینرژیک، آنتی هیستامینی و آنتی آدرنرژیک می باشند که می تواند مربوط به داروهای سه حلقه ای باشد. در بیماری که طولانی مدت تحت درمان با داروهای سه حلقه ای بوده، نسبت به بسیاری از عوارض دارویی ممکن است تحمل ایجاد شود اما بعضی ممکن است همچنان باقی بمانند. اغلب، انتخاب یک داروی سه حلقه ای خاص با آگاهی از عوارض جانبی اش می تواند یک جنبه منفی را به مزیت تبدیل کند. برای مثال آمیتریپتیلین و داکسپین (سیلنور) خواب آورترین سه حلقه ای ها هستند، که آن ها را در درمان افرادی که همزمان دچار افسردگی و بی خوابی هستند، به داروی مفیدی تبدیل می کند. تجویز یکی از این داروها در زمان خواب می تواند هم تأثیر ضدافسردگی داشته باشد و هم خواب آوری مورد نیاز را دارا باشد. سیلنور به صورت قرص های با دوز خیلی پایین (۳یا ۶ میلی گرم) ساخته می شود که حدود ۱۰ برابر قیمت داکسپین ۱۰ میلی گرمی است و در بزرگسالان دچار بی خوابی مؤثر بوده ولی در بزرگسالان جوان کمتر این گونه بوده است.
تأثیرات داروهای سه حلقه ای روی حافظه و عملکرد شناختی قابل توجه است. عوارض جانبی مستقیم روی شناخت مربوط به خاصیت آنتی کولینرژیک و آنتی هیستامینی این دارو می باشد که ممکن است تا حدی با بهبودی در خلق سرکوب شود. داروهای غیر خواب آوری که عوارض جانبی آنتی کولینرژیک حداقلی دارند موجب اختلال حرکتی یا عملکرد حافظه ای کمتری می شوند. در نتیجه به دلیل این که افراد پیر و جوان ممکن است مستعد اختلالات حافظه به دلیل اثر آنتی کولینرژیک باشند، بیماران با سن زیاد، اگر با داروی سه حلقه ای درمان شوند بایستی احتمالاً یک داروی کم قدرت مهارکننده گیرنده های کولینرژیک و هیستامینی را نیز دریافت کنند.
همان طور که ذکر شد، تأثیرات قلبی می توانند در زمان مصرف بیش از اندازه به دلیل اقدام به خود کشی، تهدید کننده حیات باشند. بیمار اغلب دچار هیجان، دلیریوم و تشنج و به دنبال أن وقفه تنفسی و کما می شود که می تواند تا چندین روز ادامه پیدا کند. آریتمی های قلبی می توانند منجر به فیبریلاسیون بطنی، ایست قلبی و مرگ شوند. در نتیجه تمام داروهای سه حلقه ای می توانند در مقادیری که اغلب در دسترس بیماران افسرده قرار دارد، کشنده باشند. به همین دلیل تجویز ضدافسردگی برای مدت بیشتر از یک هفته برای بیماران افسرده حاد که احتمال خودکشی دارند، کاری غیر عاقلانه است. در سال ۱۹۹۰، گزارش هایی در مورد تعداد معدودی از مرگ های ناگهانی در کودکان مصرف کننده دزیپرامین برای درمان اختلال نقص توجه/بیش فعالی (ADHD) وجود داشته است. این مرگ ها دلیل نگرانی هنگام استفاده از داروهای سه حلقه ای برای درمان افسردگی در کودکان است، و در هر صورت تأثیرات درمانی داروهای سه حلقه ای در درمان افسردگی اساسی در کودکان مورد سؤال نیز هست (فصل ۱۵). در مواردی که تأثیرات درمانی قابل توجیه تــر باشـد-مثـل انــورزی (شب ادراری)، اختلال وسواسی جبری (OCD) و ADHD – استفاده از این دارو ممکن است مناسب باشد. با این حال اگر داروهای سه حلقه ای برای درمان کودکان مورد استفاده قرار گیرند، عاقلانه است که احتیاط کنیم، به خصوص اگر این بیماران داروهای دیگری که می تواند موجب مرگ ناگهانی شوند، مثل محرک ها برای ADHD نیز مصرف می کنند. قبل از شروع درمان مشورت با متخصص قلب اطفال ممکن است ضرورت پیدا کند.
