تلاش های اواخر دهه ۱۹۷۰ تا اواسط ۱۹۸۰ منجر به یافتن داروهای متفاوتی از نظر ساختاری شد، که ممکن بود برخی از مضرات داروهای سه حلقه ای مثل شروع اثر آهسته، اثر بخشی محدود، و عوارض جانبی قابل توجه و نیز افزایش فشار خون در MAOIها را نداشته باشند؛ که ضدافسردگی های آتیپیک یا هتروسیکلیک نامیده می شوند (جدول ۱-۱۲).
ماپروتیلین (لودیومیل) که در اوایل ۱۹۸۰ ساخته شد، یکی از اولین ضدافسردگی های موجود از نظر بالینی بود (به غیر MAOI ها)که ساختاری متفاوت با ساختار پایه سه حلقه ای داشت. این دارو نیمه عمر طولانی داشته، بازجذب نوراپی نفرین را مهار می کند، و به اندازه ایمی پرامین که استاندارد طلایی سه حلقه ای ها می باشد، مؤثر است. با این حال اگر هم مزیت درمانی ایجاد کند، کم است.
یک محدودیت اصلی ماپروتیلین این است که بسته به دوز در موارد محدودی می تواند منجر به تشنج شود، که قاعدتاً به دلیل تجمع متابولیت های فعال اثرگذار بر سیستم اعصاب مرکزی، می باشد. این دارو اغلب اولین انتخاب برای درمان افسردگی نیست.
آموکسایین
آموکسایین (آسنادین) نیز در اوایل دهه ۱۹۸۰ معرفی شد و دومین ضدافسردگی هتروسیکلیک بود که از نظر ساختار با سه حلقه ای ها متفاوت بود. این دارو اغلب یک مهار کننده بازجذب نوراپی نفرین است، اما همچنین یک مهار کننده بالقوه گیرنده های -HT2A 5 سروتونین نیز می باشد. این دارو از نظر بالینی به اندازه ایمی پرامین مؤثر است،اگرچه ممکن است در کاهش اضطراب و بی قراری،اندکی بهتر عمل کند.
آموکسایین ممکن است در نتیجه مهار گیرنده پس سیناپسی دوپامین، عوارض جانبي مشابه پارکینسون ایجاد کند. دارو به یک متابولیت فعال به نام 8- هیدروکسی-آموکساپین تجزیه می شود که ممکن است مسئول مهار گیرنده دوپامین باشد. همانند سه حلقه ای ها، مصرف بیش از اندازه میتواند منجر به مرگ شود. به همین دلیل آموکسایین نیز یک ضدافسردگی خط اول نیست.
ترازودون
ترازودون (دیسریل)، که در سال ۱۹۸۱ مورد تأیید سازمان غذا و دارو قرار گرفت، سومین ضدافسردگی هتروسیکلیک است که اثرات درمانی مشابه سه حلقه ایها دارد، و با این که یک مهارکننده قوی بازجذب نوراپی نفرین یا سروتونین نیست، اما متابولیت فعالش یعنی -m کلروفنیل-پیپرازین یک آگونیست سروتونین است. خواب آلودگی شایع ترین عارضه جانبی است. این ویژگی، این دارو را به یک خواب آور جذاب برای پزشکانی که نمی خواهند از بنزودیازپینها (فصل ۱۳) یا خواب آورهای غیر بنزودیازپینی گیرنده گابا استفاده کنند (برای مثال داروهای Z مثل زولپیدم، فصل ۱۳)،تبدیل کرده است.
اگر از ترازدون در زمان خواب و در دوزهای ۲۵ تا ۱۰۰ میلی گرمی استفاده شود، این دارو تمام گیرنده های-HT2A 5 (در دوز ۱۰ میلی گرم) و نصف گیرنده های آلفا – ۱ آدرنرژیک و هیستامین را مهار می کند که موجب خوابی آرام در شب می شود. از آن جا که حدود ۵۰ درصد از گیرنده های سروتونین در چنین مقادیری مهار می شوند، برای ایجاد خاصیت ضدافسردگی کافی است.
در نتیجه ترازودون رایج در فرمولاسیون کوتاه اثر، سریع رهش (IR) اغلب به عنوان یک خواب آور مورد استفاده قرار می گیرد.(اگرچه سازمان غذا و دارو برای این کاربرد آن را تأیید نکرده است). این دارو خیلی سریع به اوج اثر خود رسیده و به همان نسبت سریع اثرش کاهش پیدا می کند و این عملکرد ضربه ای خیلی بعید است که موجب ایجاد مقاومت دارویی شود.
یک فرمولاسیون جدید از ترازودون
یک فرمولاسیون جدید از ترازودون، یعنی اولپترو، که یک ترکیب آهسته رهش و با تجویز روزانه می باشد، در سال ۲۰۱۰ برای درمان افسردگی اساسی در بزرگسالان مورد تأیید قرار گرفت. این فرمولاسیون، در دوز ۳۰۰ میلی گرمی، ظاهراً سطوح خونی کافی و ثابتی برای ایجاد اثر ضدافسردگی ایجاد می کند؛ تحمل به تدریج در طول چندین روز موجب خواب آلودگی می شود.
با این تغییر فارماکوکینتیک، ممکن است تأثیر ضدافسردگی ترازودون بار دیگر بازیابی شود. قطعا، خواب آلودگی در طول روز ممکن است یک مشکل دائمی با این فرمولاسیون آهسته رهش از ترازودون باشد.
عارضه جانبی اصلی ترازودون می تواند جدی باشد: در موارد نادری، پریاپیسم (نعوظ طولانی مدت و دردناک آلت تناسلی مردانه یا زنانه) اتفاق می افتد. به این عارضه جانبی بایستی توجه شود چرا که می تواند منجر به ناتوانی و ناباروری دائمی شده و در موارد نعوظ طولانی مدت، اگر به سرعت درمان نشود، عضو بایستی به علت فاسد شدن قطع شود. هرگونه اثر زیان آور و مصرف بیش از اندازه ترازودون روی عملکرد شناختی، خفیف است.
کلومیپرامین
کلومیپرامین (آنافرانیل) از نظر ساختاری یک داروی سه حلقه ای است، اما تأثیر بیشتری روی بازجذب سروتونین نسبت به سه حلقه ای های کلاسیک دارد. این دارو یک ضدافسردگی و ضداضطراب مؤثر است. علاوه بر این، این دارو و متابولیت فعالش یعنی دس متیل کلومیپرامین، برداشت نوراپی نفرین را نیز مهار می کنند.
در نتیجه این دارو یک مهار کننده ترکیبی بازجذب نوراپی نفرین – سروتونین، شبیه ونلافاکسین (در بخش های بعدی به آن خواهیم پرداخت) محسوب می شود. کلومیپرامین در عوارض جانبی و اثر بخشی تقریبا با سه حلقه ای ها یکسان است.
کلومیپرامین مدت ها برای درمان اختلال وسواسی-اجباری استفاده می شد و حدود ۴۰ تا ۷۵ درصد بیماران پاسخ مطلوبی داشته اند. این دارو علاوه بر درمان افسردگی، در مدیریت اختلال پانیک و فوبیا نیز کاربرد دارد؛ در واقع، این اولین داروی ضدافسردی بود که اثربخشی آن در درمان بیماریهای اضطرابی اثبات شد. اما در مشاهدات بعدی، این کاربرد برای ضدافسردگی های نوع SSRI نیز مشاهده شد.
ضدافسردگی سریع تر و میزان بهبودی بیشتر
محرک های روان، مثل آمفتامین ها و مت آمفتامین ها از پایانه های عصبی در مغز، انتقال دهنده های عصبی دوپامین و نوراپی نفرین آزاد می کنند. این داروها گاهی برای تأثیر ضدافسردگی مورد ارزیابی قرار گرفته اند. (هاولند، ۲۰۱۲). این داروها به مدت بیش از ۶۰ سال برای درمان اختلال کمبود توجه / بیش فعالی، استفاده گسترده ای داشته اند، و موجب افزایش هوشیاری و کاهش خستگی می شوند که دو ویژگی مهم افسردگی می باشد. فعالیت این داروها در دوزهای کم، شروع اثر سریعی دارد و به خوبی تنها با عوارض جانبی خفیفی (فصل ۱۵) تحمل می شوند.
با این حال این داروها به دلیل احتمال سوء مصرف و وابستگی بایستی با احتیاط تجویز شوند. علی رغم این موضوع، محرک های روان برای استفاده کوتاه مدت در درمان افسردگی مقاوم به درمان و شاید در افسردگی به دلیل درمان با خواب آورها و نیز در سالمندان، در حال آزمایش مجدد است. (اباسوا و همکاران ۲۰۱۳؛ کندی و همکاران، ۲۰۰۸؛ پارکر و بروچیه، ۲۰۱۰). برای مثال مت آمفتامین به علاوه ضدافسردگی نسل دوم، سیتالوپرام، به نظر شروع اثر ضدافسردگی سریع تر و میزان بهبودی بیشتری در مقایسه با درمان توسط سیتالوپرام به تنهایی یا آمفتامین به تنهایی در سالمندان دارد. (لاورتسکی و همکاران، ۲۰۱۵).
بوپروپیون
بوپروپیون (ولبوترین، زیبان) یک مهار کننده ضعیف بازجذب انتقال دهنده عصبی دوپامین و نوراپی نفرین است. که اثرات سیناپسی این انتقال دهنده ها را تقویت می کند. در نتیجه این دارو اثراتی مشابه محرک های روان دارد، اما پتانسیل کمتری برای سوء مصرف دارد. بوپروپیون هیچ تأثیری روی نورون های سروتونینی ندارد. و در نتیجه عوارض جانبی مرتبط با مصرف SSRIها را نیز به همراه ندارد (در بخش بعدی به این موضوع خواهیم پرداخت).
بوپروپیون در پزشکی چندین کاربرد دارد. این دارو برای درمان کودکان دچار اختلال کمبود توجه / بیش فعالی مورد استفاده قرار گرفته است. هر چند تأثیر آن خیلی قوی نیست. این دارو تحت نام تجاری زیبان، برای استفاده در برنامه های ترک سیگار مورد تأیید سازمان غذا و دارو قرار گرفت.
پزشکان از بوپروپیون هم به تنهایی و هم به عنوان درمان کمکی برای بیماران مقاوم به SSRIها استفاده میکنند. بوپروپیون همانند محرک های روان، خستگی ناشی از افسردگی را کاهش می دهد. اثر درمان آن با این اثر در SSRIها قابل مقایسه است اما عوارض جانبی متفاوتی دارد (گارتنر و همکاران، ۲۰۱۱).
عوارض جانبی
بوپروپیون عارضه جانبی جنسی که به کرات در SSRIها دیده می شود، از جمله کاهش میلی ،جنسی را به همراه ندارد. در واقع، دارو ممکن است حتی عملکرد جنسی را در بیماران هر دو جنس افزایش دهد. متاسفانه زمانی که این دارو به عنوان درمان کمکی همراه با SSRIها استفاده می شود، این تأثیر آن ضعیف تر است. درمان کوتاه مدت با بوپروپیون طولانی اثر(ولبوترین SR ) ممکن است منجر به کاهش وزن شود که یک مزیت برای بیماران دچار مشکل افزایش وزن می باشد. هرچند مقاومت نسبت به این اثر نیز ایجاد می شود.
شاید آزاردهنده ترین عوارض جانبی بوپروپیون شامل اضطراب، پای بی قرار، لرزش و بی خوابی باشد. عملکرد دوپامینی این دارو می تواند منجر به اختلالات اضطرابی جدی تری از جمله القای سایکوز مجدد شود. که شبیه به آن چه در سوء مصرف کنندگان کوکائین و مت آمفتامين مشاهده می شود، می باشد. در دوزهای بالاتر تشنج گزارش شده است و به همین دلیل، دوزهای روزانه بوپروپیون نباید از ۴۵۰ میلی گرم بیشتر شود. بوپروپیون در درمان اختلال پانیک مؤثر نیست و حتی ممکن است آن را تشدید و یا در بیماران مستعد آن را ایجاد کند.
مهار بازجذب دوپامین
به دلیل این که بوپروپیون و کوکائین مکانیسم های عمل مشابهی دارند (مهار بازجذب دوپامین)، امکان دارد. بوپروپیون عملکرد تقویتی یا القا کننده وابستگی را ایجاد کند. اگرچه چندین گزارش از استفاده استنشاقی از این دارو وجود دارد. اما به نظر نمی رسد پتانسیل بالایی برای سوء مصرف در انسان ها داشته باشد. که شاید به دلیل وقوع تشنج است. (کیم و استین هارت ،۲۰۱۰). به تازگی از آن جا که بوپروپیون انتقال عصبی دوپامینی را افزایش می دهد. در درمان سوء مصرف دیگر داروهای تحریک کننده مثل کوکائین، مت آمفتامین و به خصوص نیکوتین امتحان شده است.
علاوه بر مطلب ضدافسردگیهای هتروسیکلیک،می توانید برای مشاهده سایر داروها و روشهای درمانی در “بخش آَشنایی با دارو های روانشناسی” مشاهده نمائید.
