با درمان ضدافسردگی به کجا میرسیم؟
در مطالعه مشهور STAR*D، رویکرد اصلی درمان افسردگی، روشی شبیه به “آزمون و خطا” بود؛ به این معنا که درمان با یک داروی SSRI آغاز میشد و سپس با تغییرات مداوم یا افزودن داروهای جدید، سعی در بهبود وضعیت بیمار وجود داشت. با وجود تمام تلاشهای صورتگرفته، اثربخشی این استراتژی در بهترین حالت متوسط ارزیابی شد و بیماران همچنان با عوارض جانبی قابلتوجهی دستبهگریبان بودند. همین موضوع باعث شده است تا متخصصان برای دهه آینده بر نیاز به رویکردهای نوین تأکید کنند. از این رو، بهرهگیری از آزمایشهای ژنتیکی برای هدایت درمان، که به آن درمان شخصیسازیشده میگوییم، به عنوان راهکاری برای انتخاب داروی مناسب از همان ابتدا و کاهش هزینههای شکست درمانی، جایگاه ویژهای پیدا کرده است.
تأثیرات ژنتیکی
همان طور که پیش از این بحث شد آزمون هزینه_اثر برای شناسایی نقصهای ژنتیکی در متابولیسم دارو مثل آنزیمهای CYP موجود است که تداخلات دارو با بسیاری از ضدافسردگی ها را پیش بینی میکند. این تداخلات با بسیاری از ضدافسردگی ها مهم است، چرا که آنها فعالیت این آنزیمها را مهار میکنند و غلظت خونی دیگر داروها را افزایش میدهند. به تازگی تمرکز روی چگونگی تأثیر تغییرات ژنتیکی بر پاسخ بالینی یا عدم پاسخ -بالینی به این داروها بوده است.
ها-فالوین و همکارانش پلی مورفیسم های ۵ ژن را مطالعه کردند:
- ژن سيتوكروم(CYP2D)
- P450 2D6 ژن سیتوکروم
- P450 2C19 (CYP2C19)ژن سيتوکروم (CYP1A2)
- P450 1A2 ژن ناقل سروتونین (SLC6A4)
- ژن گیرنده سروتونینی (HTR2A)2A
بهبودی از افسردگی به طور قابل توجهی با استفاده از درمان های ذکر شده افزایش پیدا کرد. اگرچه این روش گران است، اما برخی بیمه ها هزینه آزمایش را پوشش می دهند و اگر هزینه آزمایشهای ژنتیکی کاهش پیدا کند، ممکن است این آزمایشها در درمان رایج تر شود.
پروتکل های دیگر
دیگر پروتکلهای آزمایش ژنتیکی نیز در ابتدا امیدوار کننده به نظر میرسند. السورث و همکارانش تنوع های ژنتیکی پروتئین گیرنده گلوکورتیکوئید (FKBP51) را مورد مطالعه قرار دادند و ارتباط ژنوتیپ _فنوتیپ بین rs35428 با پاسخهای مثبت در مطالعه STAR*D مرتبط بودند. ادکینز و همکارانش تنوع های ژنتیکی مشابهی که شاید در عوارض جانبی سیتالوپرام نقش داشتند را بار دیگر در مطالعه STAR*D مورد مطالعه قرار دادند.
سینگ و همکارانش برای راهکارهای مربوط به سیتالوپرام تا حد زیادی همین کار را انجام دادند. امروزه آزمایشهای ژنتیکی (فارماکوژنومیک) جایگاه ویژهای در درمان پیدا کردهاند. برخلاف گذشته که این تستها فقط در زمان شکست درمان اولیه انجام میشد، اکنون از آنها برای انتخاب داروی مناسب در همان ابتدای مسیر درمان استفاده میشود. این کار باعث میشود تا ضمن افزایش اثربخشی دارو و کاهش عوارض جانبی، از هزینهها و اتلاف وقتِ ناشی از تعویض مداوم داروها جلوگیری شود.اما برخی از این آزمایشها با ادعای کذب مبنی بر این که هیچ اطلاعاتی برای اثبات آن نداشتند، از قوانین سازمان غذا و دارو تخلف کردند.
یک مطالعه روی ۲۲ آزمایش ژنتیکی موجود برای پزشکی نتیجه گیری میکند که اگرچه ممکن است این آزمایش ها برای تصمیم گیری پزشکی ارزشمند باشند اما نیاز است تا تحقیقات بیشتری برای اثبات قابلیت اعتماد، اعتبار، فواید پزشکی و هزینه اثر پیش از انجام چنین هزینههایی انجام شود. بعضی از این تحقیقات توسط شرکتهایی که این کیتهای آزمایش را تولید میکنند در حال انجام است.
سازمان و ترانس (VA) یک مطالعه بزرگ روی استفاده از آزمایشهای ژنتیکی در سیستم خود انجام داد و دریافت اطلاعات کافی برای تأیید استفاده از ایــن آزمایشها در حال حاضر وجود ندارد این سازمان پیشنهاد کرد مطالعات بیشتری برای اثبات اعتبار ،قابلیت اعتماد و هزینه اثر این آزمایشها قبل از توصیه به استفاده رایج در پزشکی انجام شود.
گزارش کارلات:
روان پزشکی شواهدی را برای استفاده بالینی از آزمایشهای ژنتیکی به منظور پیش بینی پاسخ به درمان در طول سالها مورد بررسی قرار داده است. و نتیجه گیری کرده است که هنوز شواهد کافی برای اثبات اثربخش بودن این آزمایشها نسبت به هزینه یا پیش بینی معتبر نتایج توسط آنها برای هر بیمار، خاص وجود ندارد. در نهایت آکادمی های ملی دانش مهندسی و پزشکی یک چهار چوب کاری مستند برای ارزیابی آزمایشهای ژنتیکی ارائه کردند.
روشهای اضافی، جایگزینی و آینده برای درمان
سابقه داروهای ضدافسردگی در حال حاضر به بیش از ۶۰ سال می رسد. همان طور که در توصیف داروهای کنونی آشکار است. که ما همچنان به دنبال ضدافسردگی بی نقص هستیم، دارویی که در ایجاد بهبودی بسیار اثربخش، بوده از عودهای آینده جلوگیری کند و عوارض جانبی نداشته باشد. در این بخش ما به موارد زیر خواهیم پرداخت:
❌روشهای درمان افرادی که پاسخ کافی به درمان ضدافسردگی از جمله تغییر ضدافسردگی ها، ترکیب داروهای ضدافسردگی و اضافه کردن درمان ضدافسردگی به دیگر داروهای روان درمانی نداشته اند.
❌روشهای داروی جایگزین و داروی کمکی (CAM) برای درمان افسردگی
❌کتامین و دیگر آگونیستهای گلوتامینرژیک
❌داروهای آزمایشی در تحقیقات بالینی و آزمایشها
افسردگی مقاوم به درمان
به طور کلی پاسخ به درمان اولیه با یک داروی ضدافسردگی حدود ۴۰ تا ۵۰ درصد است اگرچه افراد ممکن است در علائم کاهش داشته باشند اما ممکن است به نقطه بهبودی نرسند، یعنی زمانی که معاینه با استفاده از مقیاس نمره دهی استاندارد در مورد وجود و وخامت علائم افسردگی نشان میدهد دیگر ویژگیهای تشخیص افسردگی اساسی برایشان صدق نمی کند. برای این افراد با افسردگی مقاوم به درمان (TRD) یک تحقیق دقیق برای بررسی علل فقدان پاسخ یا بهبودی کامل مورد نیاز است.
دلایل احتمالی برای نرسیدن به پاسخ خوب شامل موارد زیر است:
(۱) عدم دریافت دوز کافی از ضدافسردگی برای یک مدت زمان کافی
(۲) تشخیص نادرست و درمان با داروی اشتباه
(۳) بیمار احساس می کند بهتر شده است و دارو را سرخود قطع کرده و بیماری عود میکند.
(۴) فرد عوارض جانبی بسیار ناراحت کننده ای را تجربه میکند و دارو را قطع میکند.
تمام عوامل ذکر شده اگر وجود داشته باشند بایستی قبل از گذاشتن تشخیص افسردگی مقاوم به درمان برای یک فرد تصحیح شوند. برای مقابله با افسردگی مقاوم به درمان چندین گزینه درمانی مورد بررسی قرار گرفتهاند یک گزینه تغییر دارو به یک داروی ضدافسردگی دیگر در همان دسته یا دسته ای متفاوت است. مطالعات مزایای زیادی در تغییر داروها در مقابل ادامه همان درمان قبلی برای دوره طولانی تر نشان ندادند.
مطالعه STAR*D هیچ میزان قابل توجهی از افزایش بهبودی در تغییر داروی ضدافسردگی برای افرادی که به داروی اول پاسخ نداده بودند نشان نداد. علاوه بر این بایستی در خاطر داشته باشیم که برخی افراد ممکن است به داروهای ضدافسردگی نسل اول در مقایسه با داروهای نسل دوم پاسخ بهتری داشته باشند اگر چه خطر عوارض جانبی با داروهای نسل اول ممکن است بیشتر باشد.
یک روش دیگر برای درمان افسردگی مقاوم به درمان ترکیب داروهای ضدافسردگی است این کار ممکن است ترکیب یک SSRI با یک SNRI باشد. در برخی مطالعات کوچک ترکیب میرتازاپین با یک SSRI یا ضدافسردگی دیگر مزایایی را نشان داده است. اما در مطالعه CO-MED که پیش از این ذکر شد، هیچ برتری در ترکیب ضدافسردگیها در مقابل درمان تک دارویی مشاهده نشد.یک مطالعه بزرگ از میرتازاپین یا دارونما برای درمان کمکی به پاسخ ضعیف به SSRI یا SNRI به تازگی به اتمام رسیده است؛ اما نتایج هنوز منتشر نشده است.
تقویت (افزودن داروی کمکی)
افزودن لیتیم به رژیم دارویی ضدافسردگی، یک روش اثباتشده برای تقویت اثرات درمانی است. این ترکیب دارویی به پزشکان کمک میکند تا در درمانهای مقاوم به دارو، نتایج بهتری برای بهبود خلقوخوی بیمار کسب کنند. این مسئله به خصوص برای افرادی که علائم شدید افسردگی دارند صدق میکند و سابق بر این از تیروئیدینین T³نیز به عنوان داروی تقویتی استفاده میشده است. اگرچه در مطالعات کنترل شده این دارو همیشه مؤثر نبوده است.
آنتی سایکوتیکهای آتیپیک خاصی شامل آریپیپرازول، الانزاپین و براکس پیپرازول توسط سازمان غذا و دارو برای درمان افسردگی مقاوم به درمان مورد تأیید قرار گرفته اند. بـه نظر میرسد شواهدی در مورد اثربخش بودن ترکیب یک آنتی سایکوتیک آتیپیک با یک ضدافسردگی برای افسردگی مقاوم به درمان وجود دارد. اما این ترکیب احتمال عوارض جانبی را نیز افزایش میدهد.
نتایج آریپیپرازول
کیسی و همکارانش مرور سه مطالعه روی بیماران با پاسخ ناکافی به SSRIها را انجام داند. آریپیپرازول پاسخ اولیه را تشدید می کند و این نشان دهنده حفظ پاسخ تا پایان است. ریچاردسون و همکاران متذکر شدند که آریپیپرازول پاسخ ناکافی به SSRI در درمان همزمان افسردگی و PTSD مرتبط با جنگ را تقویت میکند. هان و همکاران متذکر شدند که آریپیپرازول اثر اسسیتالوپرام را در پاسخ ضدافسردگی و کاهش وابستگی به الکل تقویت میکند. به همین ترتیب کوئتیاپین (سروکوئل) نیز یک ضدافسردگی مؤثر به عنوان تک دارو و برای بهبود اثر ضدافسردگی و کیفیت خواب پایین میباشد.
جمع بندی کلی
در نهایت اگرچه زیپراسیدون برای این کاربرد توسط سازمان غذا و دارو تأیید نشده است، اما برای درمان افسردگی مؤثر واقع شده است.
تقویت اثر ضدافسردگی فلوکستین توسط اضافه کردن مدافینیل (پروویژیل) که یک داروی غیر محرک ضد خستگی است. برای مقابله با خستگی در طول روز در بیماران دچار نارکولپسی مفید است. این دارو عوارض جانبی معمول ایجاد شده توسط محرکهای روان را ایجاد نمیکند. در بیماران نارکولپتیک مدافینیل ممکن است موجب حال بهتر فرد، کاهش خستگی و افزایش شناخت و تمرکز شود. فرارو و همکارانش مکانیسم عمل مدافينیل برای اعمال این اثر را مورد بحث قرار دادند. چندین آزمایش کنترل شده تصادفی و یک فراتحلیل اثر بخشی مدافینیل را به عنوان یک داروی کمکی برای درمان ضدافسردگی در افسردگی تک قطبی تأیید کردهاند.
مدافینیل دو ایزومر دارد، هر دوی آنها فعال هستند. یکی از ایزومرها سریع تر از دیگری از بدن حذف میشود در نتیجه فعالیت دارو در واقع ناشی از ایزومر دیگر است. آرمودافینیل (نوویژیل) یک ایزومر طولانی اثرتر از مودافینیل برای درمان نارکولپسی و اختلال خواب شیفت کاری است. نیمجیرز و همکاران فارماکولوژی آرمودافینیل و پتانسیل آن به عنوان یک داروی تقویتی در افسردگی دو قطبی را مورد بررسی قرار دادند.
لامیکتال یا لاموتریژین و درمان افسردگی تک قطبی؟
لاموتریژین (لامیکتال) یک ضد تشنج و تثبیت کننده خلق قوی است. لاموتریژین، فراتر از یک داروی ضدتشنج، به دلیل ویژگیهای ضدافسردگی بارز خود، جایگاهی کلیدی در پروتکلهای درمانی اختلال دوقطبی یافته است. این ویژگی، آن را به یکی از ارکان اصلی در پیشگیری از دورههای افسردگی در این بیماران تبدیل کرده است. با این حال هنوز ثابت نشده است که به عنوان داروی کمکی برای درمان افسردگی تک قطبی نیز مؤثر باشد.
همواره برای بررسی نقش سایتوکاینها و دیگر نشانگرهای التهابی در ایجاد افسردگی علاقه ای وجود داشته است. مطالعاتی که تلاش کردند از داروهای ضدالتهاب برای تقویت درمان افسردگی استفاده کنند! به جز در تعداد اندکی از افراد دچار افسردگی که شاخصهای آزمایشگاهی التهابی بالایی داشتند. چندان موفق نبودند همچنین در استفاده از داروهای ضدالتهایی (مثل داروهای غیر استروئیدی )برای درمان طولانی مدت خطراتی وجود دارد.
